Mutacje PLS3 w osteoporozie związanej z chromosomem X ze złamaniami AD 6

Nieprawidłowości morfologiczne brutto obserwowano w larwach pręgowanego danio pręgowanego, które były specyficzne i można je było odwrócić zależnie od dawki poprzez wstrzyknięcie ludzkiego mRNA PLS3 (Fig. S7C i S7D, Fig. S8C i S8D, Fig. S9A i S9B i Fig. S10). w Dodatku Uzupełniającym). Ponadto, zdeformowano również tkankę mięśniową larw typu knockdown, charakteryzującą się przewagą F-aktyny (ryc. S8A i S8B w Dodatku Uzupełniającym). Eksperymenty kolokalizacji immunohistochemicznej ujawniły wyraźną funkcję pęcznienia aktyny w pls3 w rozwijającej się strukturze kości (ryc. S11 w dodatkowym dodatku). Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy pięć patogennych wariantów w PLS3 w rodzinach od do 5, z osteoporozą i złamaniami osteoporotycznymi objawiającymi się w dzieciństwie u większości hemizygotycznych członków rodziny męskiej. Obraz kliniczny u heterozygotycznych kobiet z rodzin i 2 wahał się od prawidłowej gęstości kości i braku złamań do osteoporozy o wczesnym początku. Czynniki takie jak różnice w całkowitej i lokalnej dezaktywacji chromosomu X, status po menopauzie i unieruchomienie mogą odgrywać pewną rolę.
Ponadto, zidentyfikowaliśmy rzadki wariant w PLS3, c.321T . A w eksonie 4 (SNP rs140121121) w rodzinach od 6 do 10. Występowanie tego wariantu znacząco wzrosło w grupie 95 pacjentów płci męskiej bez mutacji COL1A1 lub COL1A2, którzy zostały skierowane do rozpoznania lub wykluczenia osteogenesis imperfecta typu I. Objawy kliniczne pacjentów w rodzinach od 6 do 10 były na ogół mniej poważne i miały późniejszy początek (nieobecny w jednym przypadku) niż te w rodzinach od do 5 z utratą – warianty funkcji w PLS3. Postawiliśmy hipotezę, że SNP rs140121121 może być związane ze złamaniami, obniżeniem BMD lub obu w ogólnej populacji.
Połączona analiza dwóch kohort (RS-I i RS-II) 8638 osób starszych w Holandii pokazała, że heterozygotyczne kobiety miały zwiększone ryzyko złamania 1,95 (95% CI, 1,39 do 2,74) i że SNP było istotnie związane ze zmniejszeniem BMD. Jednak związek z ryzykiem złamania nie został w pełni wyjaśniony przez BMD, co sugeruje, że mogą być zaangażowane inne czynniki prowadzące do obniżenia wytrzymałości kości. Związki z hemizygotycznymi mężczyznami nie były znaczące, co może wynikać z niewielkiej liczebności tej grupy lub może wskazywać na rolę dodatkowych (prawdopodobnie genetycznych) czynników. Powiązania SNP ze złamaniami i BMD w populacji ogólnej muszą być replikowane w większych kohortach na całym świecie.
Nasze odkrycia wskazują, że PLS3 ma właściwości regulacji kości. Uważa się, że nadekspresja PLS3 działa jako ochronny modyfikator rdzeniowego zaniku mięśni, ułatwiając wzrost aksonów i presynaptyczne procesy zależne od F-aktyny w złączu nerwowo-mięśniowym.17,18 W badaniu aksonu motorycznego zastosowano knockdown pls3 u danio pręgowanego. development.17 Ponieważ nie było dostępnych żadnych innych modeli zwierzęcych, użyliśmy tego modelu17 do analizy roli PLS3 w rozwoju szkieletu
[więcej w: kołnierze ortopedyczne, forum kulturystyczne, inhibitor korozji ]

Powiązane tematy z artykułem: forum kulturystyczne inhibitor korozji kołnierze ortopedyczne